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引言

  综合进化生物学和免疫流行病学来理解病毒的进化。

SARS-CoV-2大流行促进了病毒动力学和遗传学研究，范围覆盖从单个宿主到全球流行。与此同时，一个重要的研究热点是了解哪些因素决定了个体对感染和严重疾病的免疫保护。相比之下，对群体免疫和病毒动力学相互作用的研究却少得多，而这种相互作用随着时间的推移将强烈影响SARS-CoV-2的进化。阐明不同规模传播的生物学，特别是免疫对传播的影响，将确定免疫逃逸的流行病学背景及其流行病学和进化意义。

为了探索可能的进化轨迹，有必要了解免疫如何与传播相互作用，从而导致了群体结果，特别是在部分免疫的个体中。构建这样的“系统动力学”需要彻底理解个体免疫动力学如何转化为免疫流行病学。由此产生的框架将为探索病毒进化动力学的可预测性提供基础。

系统动力学模型融合了病原体的流行病学和进化动力学，通常与潜在的宿主免疫动力学相结合。这种框架已应用于一系列急性和慢性病原体，并经常以流感生态进化动力学作为免疫系统急性感染的模型。特别是，人类甲型流感病毒季节性变异株的免疫逃逸，已被用于研究群体免疫对病毒种群动力学的影响。免疫逃逸最简单的概念性系统动力学模型假设，通过权衡传播和免疫选择，在中等免疫压力下，逃逸变异株将实现最大程度的传播。也就是说，如果没有免疫压力，那么病毒丰度可能很高，但缺乏免疫逃逸的选择。相反，如果存在强大的免疫压力，则选择性会很高，而病毒丰度很低，这也会限制免疫逃逸的适应性进化。

更具体的流感动力学模型已经解决了不同规模（从宿主内到全球传播）的定量系统动力学相互作用。考虑到病毒复制易出错所产生的巨大差异，这些模型还探讨了是什么限制了病毒多样性，使其局限于抗原漂移（导致免疫逃逸的表面蛋白变化）。

除季节性流感外，系统动力学模型已被广泛应用。特别是，由于SARS-CoV-2的持续传播，季节性人冠状病毒（human coronaviruses, HCoV）的动力学正变得越来越突出。例如，229E HCoV表现出抗原漂移，这可能会影响SARS-CoV-2变异株的出现。事实上，COVID-19持续大流行的主要影响不仅在于病毒的免疫逃逸进化，还在于病毒的快速选择以提高其传播率。引发大流行的流感病毒也可是对传播进行选择的一个例子，但对季节性流感而言，这一点并不明显。

下一代系统动力学的一个关键问题是确定不同水平（宿主、传播链、种群水平、全球范围）的选择如何转化为群体结果，以及宿主免疫如何调节选择。从病毒变异的出现到它们在全球传播，在每个生物尺度上都存在着重要过程。在单个宿主中，病毒通过突变和/或重组产生变异株。变异株的复制能力（这是成功传播的必要条件）将受到其细胞趋向性和进入细胞并跨组织传播效率的影响。

例如，与血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的亲和力增加可能导致SARS-CoV-2的传播性增强，也可能改变组织趋向性，例如趋向上呼吸道。趋向性也可能取决于宿主的免疫反应；获得性免疫（通过感染或接种疫苗获得）也可能影响病毒载量轨迹，并导致对免疫逃逸变异株（如奥密克戎）的选择。趋向性和获得性免疫也可能在变异株感染（和再感染）的临床严重程度中发挥作用。

个体免疫表型及其对病毒脱落的影响共同影响了变异株的传播，并决定它们能否在接种过疫苗的个体中引起突破性感染。同时，抗原漂移或免疫力下降也可能影响感染或再感染的易感性。反过来，这又为免疫逃逸或传染性增强的变异株带来了适应性优势。个体免疫特征在塑造病毒特征方面可能尤为重要。例如，由于病毒生长和免疫应答之间的不同步性，因此在免疫正常的宿主中，流感病毒的选择能力较弱，而免疫功能低下的宿主长时间携带流感病毒则可能导致变异；SARS-CoV-2也是如此。

在群体水平上，许多免疫个体的存在可以通过间接保护来限制病毒传播。为了防止出现具有更高传染性的变异株，需要的免疫个体比例要高于限制原始病毒传播所需的比例。对免疫逃逸变异株的间接保护作用取决于特定的宿主和病毒特性，包括对再感染和突破性感染传播的易感性。此外，全球流动为新的SARS-CoV-2疫情暴发埋下了种子。

为阐明免疫对传播的影响，关键是量化宿主免疫反应对流行病学和病毒进化的影响（图1）。

图1 免疫流行病学研究需要进行队列研究，以了解免疫对系统动力学进化模式的影响。有两类问题：接种疫苗对不同免疫力个体的影响，以及接种疫苗对突破性感染易感性和传播性的影响

与其他病毒（尤其是流感病毒）动力学的预期相比，COVID-19大流行的系统动力学有很多意外。例如，观察到有些宿主患有COVID-19，但血清转化不强，这使得对抗体滴度的解读变得复杂。假设这些在免疫上“隐匿”的个体能够传播病毒，那他们是否有助于病毒进化？除中和抗体外，宿主免疫反应（如T细胞免疫，较难测量）如何影响进化轨迹也不清楚。

此外，现有的群体免疫对地方性病毒是否会形成一道交叉保护屏障，以防止病毒外溢，以及这种情况是如何发生的，还需要进一步研究。也许未来SARS-CoV-2变异的核心问题是传染性、免疫逃逸和临床严重性之间的关系。具体而言，是否存在同时具备高度传染性、免疫逃逸和致病严重的“最强”病毒基因型？应该开发新的系统动力学模型和数据结构来回答这些问题。

参考文献：Saad-Roy CM, Metcalf CJE, Grenfell BT. Immuno-epidemiology and the predictability of viral evolution[J]. Science,2022,376:1161-1162.